Hemoglobinas raras: D, E, instáveis e variantes

Conteúdo escrito e revisado por médico hematologista · Revisado em 8 de setembro de 2026Como este conteúdo é feito

Por Dr. Henrique Pêcego — Médico Hematologista | Instagram: @drhenriquepecegohemato

Quando se fala em hemoglobina alterada, quase todo mundo pensa em duas: a S, da doença falciforme, e a C. São as que aparecem nos livros, nas campanhas e no teste do pezinho.

Só que a literatura descreve mais de mil hemoglobinas anormais. Mil. A imensa maioria não faz nada, nunca foi diagnosticada em ninguém e só existe em registro de laboratório.

Mas algumas poucas dessa cauda longa mudam a conduta médica de verdade, e vale conhecê-las, porque elas aparecem em laudo com uma letra solta e sem nenhuma explicação. A pessoa recebe um papel escrito “hemoglobina D” e passa uma semana procurando no Google o que isso significa.

Este texto é sobre essas variantes: a hemoglobina D, a hemoglobina E, a persistência hereditária de hemoglobina fetal, as hemoglobinas instáveis e as que alteram a forma como o oxigênio é entregue.

🔑 Antes de tudo: a eletroforese engana

Existe um problema técnico que atravessa este texto inteiro, e ele precisa vir primeiro.

A eletroforese de hemoglobina separa as hemoglobinas pela velocidade com que elas caminham em um gel sob corrente elétrica. Hemoglobinas com carga elétrica parecida caminham na mesma velocidade e param no mesmo lugar. Quando isso acontece, o exame não consegue distingui-las.

O CDC descreve o problema de forma direta: na eletroforese em meio alcalino, que é o método mais usado,

Hemoglobina S, hemoglobina D, hemoglobina G e hemoglobina Lepore migram juntas e são indistinguíveis;
Hemoglobina C, hemoglobina A2, hemoglobina O-Arab e hemoglobina E também migram juntas.

Ou seja: um laudo que diz “presença de hemoglobina S” pode, na verdade, estar diante de uma hemoglobina D. E um laudo que diz “hemoglobina C” pode ser hemoglobina E.

👉 A solução existe e é simples: eletroforese em meio ácido, que separa o que a alcalina junta, ou métodos como HPLC. Por isso o resultado de uma eletroforese alcalina isolada é considerado uma identificação presuntiva, e quando o achado muda a conduta o laboratório confirma por um segundo método.

Se você recebeu um laudo com uma hemoglobina variante identificada por eletroforese simples e isso vai mudar alguma decisão, vale perguntar ao médico se a confirmação foi feita.

Hemoglobina D

A hemoglobina D é uma variante encontrada em várias partes do mundo, com destaque para populações do subcontinente indiano, onde a variante mais conhecida recebeu o nome de D-Punjab.

Sozinha, ela é discreta. O traço AD, ou seja, quem tem uma hemoglobina D e uma hemoglobina A normal, não tem sintoma, não tem anemia relevante e não precisa de acompanhamento. Do ponto de vista pessoal é uma informação de arquivo.

🚫 O que importa na hemoglobina D é uma combinação específica: hemoglobina S junto com hemoglobina D-Punjab.

A combinação HbS/D-Punjab está classificada no grupo grave das doenças falciformes, junto com a HbSS e a HbS/beta zero talassemia. Não é uma forma intermediária: é doença falciforme de gravidade equivalente à forma clássica, e o acompanhamento é o mesmo descrito no texto sobre doença falciforme.

Aqui a armadilha da eletroforese fica concreta. Como a hemoglobina D migra junto com a hemoglobina S no gel alcalino, um laudo mal confirmado pode ler uma HbS/D como se fosse uma HbSS, ou ao contrário. A conduta clínica acaba sendo parecida nos dois casos, mas o aconselhamento familiar não é, porque os genes envolvidos são diferentes.

Da cauda longa de mais de mil variantes, estas são as que mudam a conduta.

⭐ Hemoglobina E: uma variante que se comporta como talassemia

A hemoglobina E é uma das hemoglobinas variantes mais frequentes do mundo, concentrada no Sudeste Asiático, e ela tem uma característica que a torna diferente de todas as outras deste texto.

A mutação faz duas coisas ao mesmo tempo

A hemoglobina E vem de uma troca na posição 26 da cadeia beta, em que o ácido glutâmico é substituído por lisina. Até aqui é só mais uma variante estrutural.

O detalhe está no nível do gene. Essa troca específica ativa um sítio de leitura falso dentro do gene da beta-globina, um sítio que normalmente permanece silencioso. Parte das cópias do gene passa a ser processada de forma errada e não gera proteína útil.

O resultado é que a hemoglobina E não é apenas uma hemoglobina diferente: ela é produzida em quantidade menor que a normal. Ou seja, ela se comporta ao mesmo tempo como variante estrutural e como uma talassemia beta leve.

O que isso significa na prática

Traço AE: cerca de 25 a 30% de hemoglobina E. Sem sintoma, com microcitose discreta. Nenhum acompanhamento é necessário.
Homozigoto EE: 85 a 95% de hemoglobina E. Apesar do número impressionante, o quadro é leve, comparável ao traço beta talassêmico, com anemia discreta e hemácias pequenas.
Hemoglobina E combinada com beta talassemia: esta sim é a forma grave, com quadro comparável à beta talassemia intermediária ou maior, podendo chegar à dependência de transfusão.

👉 Repare no padrão contraintuitivo: o homozigoto, que tem quase só hemoglobina E, passa bem. É a combinação com a beta talassemia que produz doença. A explicação está no fato de que a hemoglobina E já é uma talassemia leve por si só, e somar duas reduções de produção resulta em uma redução grande.

E vale o mesmo alerta técnico: a hemoglobina E migra junto com a hemoglobina C na eletroforese alcalina. Um laudo que aponta hemoglobina C em alguém sem nenhuma ascendência africana e com ascendência asiática merece confirmação por um segundo método.

A mutação da hemoglobina E faz duas coisas ao mesmo tempo, e é isso que explica o comportamento dela.

A persistência de hemoglobina fetal

Todo mundo nasce fabricando hemoglobina fetal, que é montada com cadeias diferentes e tem uma característica importante: ela segura o oxigênio com muito mais força que a hemoglobina do adulto.

Isso faz todo sentido dentro do útero, porque o feto precisa arrancar oxigênio do sangue da mãe através da placenta. Em números: a pressão de oxigênio em que a hemoglobina fetal libera metade da sua carga é de cerca de 19 mmHg, contra 27 mmHg da hemoglobina do adulto.

Entre os 6 e os 12 meses de vida a troca se completa, e o adulto normal passa a ter menos de 1% de hemoglobina fetal.

Quando a troca não acontece

Existem pessoas em que o desligamento da hemoglobina fetal não ocorre por completo, e elas continuam produzindo hemoglobina fetal na vida adulta. É a chamada persistência hereditária de hemoglobina fetal.

Isoladamente, é uma condição benigna. Não dá anemia, não dá sintoma, não encurta a vida. É um achado de laboratório.

🔑 Onde ela se torna interessante é na combinação com a hemoglobina S. Quem herda hemoglobina S de um lado e persistência de hemoglobina fetal do outro tem, em geral, um quadro assintomático ou quase, com 20 a 30% de hemoglobina fetal distribuída de forma uniforme por todas as hemácias.

A explicação é bonita: a hemoglobina fetal atrapalha fisicamente a polimerização da hemoglobina S. Ela se intromete no meio das fibras e impede que elas cresçam.

👉 E isso não é apenas curiosidade acadêmica. É exatamente esse o mecanismo pelo qual a hidroxiureia funciona na doença falciforme: o medicamento aumenta a produção de hemoglobina fetal, e a hemoglobina fetal atrapalha a falcização. A natureza mostrou o caminho antes do remédio existir.

As hemoglobinas instáveis

Este grupo é o mais difícil de diagnosticar de todos, e vale conhecer justamente por isso.

Hemoglobina instável é aquela cuja estrutura tridimensional não se sustenta. Ela se desdobra dentro da hemácia, precipita e forma grumos que grudam na membrana da célula, chamados de corpúsculos de Heinz. O baço tenta remover esses grumos arrancando pedaços da célula, o que gera hemácias com aparência mordida, descritas no esfregaço como bite cells.

O resultado é anemia hemolítica congênita, presente desde cedo, com icterícia, aumento do baço e LDH elevado.

Três coisas as tornam diferentes de tudo o mais neste texto

A herança é dominante, e não recessiva. Basta uma cópia alterada para haver doença, e por isso costuma haver história familiar em linha direta, com pai ou mãe afetado. É o oposto do padrão das outras hemoglobinopatias.
A hemólise tem gatilho. Piora com infecção, febre e principalmente com medicamentos oxidantes, entre eles as sulfas. É um quadro que se parece muito com a deficiência de G6PD e que costuma ser confundido com ela.
A eletroforese pode ser completamente normal. Muitas dessas variantes têm carga elétrica igual à da hemoglobina normal, e por isso não se separam no gel.

O diagnóstico exige testes específicos, que precisam ser pedidos com nome: o teste de precipitação pelo isopropanol, o teste de estabilidade ao calor a 50 graus e, para confirmar, o sequenciamento do gene. As variantes mais frequentemente descritas são a Hb Köln e a Hb Zurich.

👉 A frase útil para levar: anemia hemolítica congênita com eletroforese normal e história familiar em linha direta merece investigação de hemoglobina instável. Esse quadro passa despercebido por anos porque o exame mais óbvio vem normal.

As hemoglobinas que mudam a entrega de oxigênio

Existe um último grupo, e ele explica dois quadros clínicos que aparecem no consultório de hematologia sem causa aparente.

A hemoglobina precisa fazer duas coisas: pegar oxigênio no pulmão e soltá-lo no tecido. A medida de quão firmemente ela segura o oxigênio é o p50, que corresponde à pressão de oxigênio em que metade da hemoglobina já se soltou. No adulto normal, o p50 fica em torno de 27 mmHg.

Hemoglobinas de alta afinidade: eritrocitose sem causa

São hemoglobinas que seguram o oxigênio com força demais e o entregam mal. O corpo interpreta essa entrega ruim como falta de oxigênio, aumenta a produção de eritropoetina e fabrica mais glóbulos vermelhos.

O resultado é hematócrito alto de causa não explicada, muitas vezes com história familiar, geralmente sem trombose e sem as outras alterações do hemograma.

Nessas variantes o p50 fica abaixo de 20 mmHg. É por isso que o p50 entra na investigação de hemoglobina e hematócrito altos quando a pesquisa da mutação JAK2 vem negativa, a eritropoetina não está suprimida e não há apneia, tabagismo nem outra causa secundária. É um exame pouco pedido, e é justamente o que fecha o diagnóstico nesse cenário.

Hemoglobinas de baixa afinidade: cianose sem doença

São o oposto: soltam o oxigênio cedo demais. A literatura descreve mais de vinte hemoglobinas com baixa afinidade pelo oxigênio, e na maioria delas o único achado é a cor.

A pessoa tem os lábios e as extremidades azulados, saturação medida no oxímetro mais baixa que o esperado, e nenhuma doença cardíaca ou pulmonar que explique. Fora a cor, não há repercussão clínica na maior parte dos casos.

👉 Este quadro entra no mesmo diagnóstico diferencial da metemoglobinemia, que é a outra causa de cianose com pulmão e coração normais.

Os dois grupos que a eletroforese não pega, e o p50, que é o exame que resolve os dois.

Como interpretar um laudo com uma variante rara

Se você recebeu um laudo com uma letra que não é S nem C, vale seguir esta ordem de perguntas:

Existe hemoglobina A no laudo? Se existe, quase sempre se trata de um traço, e traço isolado não é doença. Se a hemoglobina A está ausente, é preciso entender qual é a combinação.
Existe hemoglobina S junto? É a pergunta que mais muda o desfecho, porque as combinações de hemoglobina S com D-Punjab, com beta talassemia e com hemoglobina C são doenças falciformes.
A identificação foi confirmada por um segundo método? Pelas razões explicadas no início, a eletroforese alcalina sozinha é presuntiva.
Existe anemia, icterícia ou aumento do baço? Se existe, o achado é clínico e não apenas laboratorial, e merece consulta.
Existe história familiar? Especialmente em linha direta, o que levanta hemoglobina instável.

Perguntas frequentes

Encontraram hemoglobina D no meu exame. Isso é grave?

Se existe hemoglobina A junto, trata-se do traço, que não causa sintoma nem exige acompanhamento. A situação que exige atenção é a hemoglobina D combinada com hemoglobina S, que é doença falciforme de forma grave.

Hemoglobina E é talassemia ou é variante?

As duas coisas. A mutação altera a proteína e ao mesmo tempo reduz a quantidade produzida, e por isso a hemoglobina E se comporta como uma talassemia beta leve.

Ter muita hemoglobina fetal é ruim?

Isoladamente não. A persistência hereditária de hemoglobina fetal é benigna. Em quem tem hemoglobina S, ela chega a ser protetora, porque atrapalha a formação das fibras que deformam a hemácia.

Minha eletroforese veio normal, mas tenho anemia hemolítica. O que investigar?

Uma das possibilidades é hemoglobina instável, que frequentemente não aparece na eletroforese. A investigação inclui teste do isopropanol, teste de estabilidade ao calor e sequenciamento, e a avaliação deve ser feita por hematologista.

O que é o p50 e quando ele é pedido?

É a medida de quão firmemente a hemoglobina segura o oxigênio. Ele é pedido principalmente na investigação de hematócrito alto sem causa definida, com JAK2 negativo, e em cianose sem doença cardíaca ou pulmonar.

Quantas hemoglobinas anormais existem?

Mais de mil já foram descritas. A grande maioria não tem repercussão clínica e só aparece em registros de laboratório.

Por que dois laboratórios deram resultados diferentes?

Métodos diferentes separam variantes de formas diferentes. Na eletroforese alcalina várias hemoglobinas migram juntas, e a eletroforese ácida ou o HPLC podem separar o que o primeiro método juntou. A divergência costuma ser de método, não de erro.

Preciso contar isso para a família?

Vale contar. São condições genéticas, e o valor prático maior está no planejamento familiar, especialmente quando a variante pode se combinar com hemoglobina S ou com beta talassemia.

👉 Este texto faz parte do guia completo das hemoglobinopatias, que reúne todos os artigos da série e explica onde cada condição se encaixa.

Aviso importante

Este texto tem finalidade educativa e não substitui a consulta médica. Laudo com hemoglobina variante deve ser interpretado por médico, junto com o hemograma, o quadro clínico e a história familiar. Uma variante identificada apenas por eletroforese alcalina é um resultado presuntivo, e a confirmação por segundo método é decisão do laboratório e do médico que solicitou.

Referências

Conteúdo escrito por Dr. Henrique Pêcego, médico hematologista — CRM-RJ 89269-6 · RQE 26589 e RQE 26590. Acompanhe no Instagram: @drhenriquepecegohemato · Facebook · LinkedIn · X: @henriquepecego

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